醋酸齐考诺肽组4只动物注射点脊髓均可见不同程度的出血灶，细胞坏死，炎细胞浸润和神经纤维脱髓鞘等改变。 末次给药后14 d，醋酸齐考诺肽组1只动物注射点脊膜外可见灶状出血。 其余动物注射点部位和前后段髓鞘及周围组织均未见异常改变。 人体血液正常 pH 为 7.35~7.45，为避免对血管内膜造成损害，应避免使用外周静脉通路工具持续输注 pH 小于 5 或大于 9 的药液[15]。 根据 2020 年版中国药典，常用 pH 小于 5 或大于 9 的部分药物见附表 7。 另一种药物是布美兰肽（Bremelanotide），它是一种黑色素皮质素受体4的激动剂。
给药第1、4天，末次给药后2、7、14 d，测定每只动物的体质量。 本研究中穿刺成功的判定是给药成功的关键，在穿刺时注射针头接触硬脊膜时有较大阻碍感，稍用力刺穿硬脊膜时新西兰兔有明显的后肢弹跳反射和甩尾反射，表明针头已进入蛛网膜下腔，此时注射药物。 某些注射剂使用吐温、聚氧乙基蓖麻油、环糊精衍生物、丙二醇、乙醇或苯甲醇作为增溶剂，可以增加 DEHP 的析出。 静脉输注装置俗称为"输液器"，是一种经过无菌处理的、建立静脉与药液之间通道的常见的一次性的输液工具。 由于直接与药物溶液接触，输注装置本身的材质、质量、性能以及与药物之间的相容性对药品的稳定性有着重要的影响。 输液器的选择原则可参考广东省药学会《静脉用药输注装置安全规范专家共识》（粤药会〔2016〕101号）。
临床常用鞘内注射药物多数采用置管给药方法，但置管模型制备时较易发生感染、导管固定困难、易脱落并容易引起机械性刺激损伤，可能干扰对局部给药刺激性的评价。 对于该类给药途径的安全性评价是研究关注的重点，王海学等[1]提出若活性成分尚未批准用于鞘内注射给药，应当用两个种属的动物，对拟用的临床制剂处方进行毒性试验。 本研究采用新西兰兔腰椎反复穿刺鞘内注射的给药方法来考察常用鞘内镇痛药醋酸齐考诺肽的局部刺激性，为鞘内注射制剂的局部刺激性评价提供参考。 FDA的"评估简化新药申请仿制透皮和局部给药系统可能的刺激性和致敏性的供企业用的指导原则草案"［1］ ，对仿制透皮和局部给药系统的人体刺激性和致敏性研究，提出了许多有意义的研究建议。 其中有些对我国这方面的研究和监管有重要参考价值，应特别关注，尤其是在我国还没有类似指导原则的情况下。
针对药物的避光输液要求，可选择使用国家药监局批准的生产避光输液器[21]。 这些避光输液器在输注管路中加入了避光剂，可以防止一定波长范围的光线透过，避免药物结构、成分的变化。 由于药物的特性以及输液生产工艺的局限性，输液不可避免存在相关质量标准所允许的不溶性微粒，其粒径在1~50 μm之间。 药液中存在的不溶性微粒通过静脉进入人体后可能导致急性反应或潜在危险，主要包括过敏反应、热原反应、血管栓塞、静脉炎、静脉压增高、肺动脉高压、梗死、出血、癌反应、肉芽肿、肺纤维化、血小板减少等。
申请人应在其研究方案中预先规定，研究人员如何确定是否存在接触致敏。 （2）申请人应在去除 TDS 后 30 min、24 h、48 h 和72 h评估受试者的皮肤反应。 一般来说，FDA的指导原则文件并没有规定法律上可强制执行的责任。 相反，指导原则描述了该机构目前对某一主题的想法，除非引用了具体的监管或法定要求，否则仅应视为建议。 在该机构指导原则中使用"should"一词意味着建议或推荐某事， 但不是规定。 在该指导原则中，字母 T（代表试验）将指作为 ANDA 对象的拟议仿制药，字母 R（代表参照）将指参比制剂（RLD）和（ 或 ）标准制剂（reference standard product）。 末次给药后2 d，对照组3只动物注射点脊髓可见出血灶、炎细胞浸润及部分神经纤维脱髓鞘等改变。
对于敷用时间长达或超过 24 h 的产品，FDA建议在研究期间可以按照RLD的说明书使用方式，常规洗澡或淋浴，并且在此类常规活动中， 不应保护TDS不直接暴露在水中。 ⑦受试者两手臂之间的皮肤颜色有明显差异， 或存在皮肤病症、涂抹部位毛发过多、疤痕组织、纹身、开放性溃疡、近期晒伤或身体穿孔，这些都会干扰受试品的放置 、皮肤评估或受试者对 TDS 的 反应。 ① 年龄在 18 至 65 岁（含）之间的男性和女性（未妊娠、非哺乳）健康受试者。 健康受试者通常是指 18 岁或 18 岁以上的不吸烟成年人，不存在病症或需要发挥生理作用的药物。 我们生活中常见的性药主要是分为四类，一种是提高性生活质量的保健用品，一种是具有刺激的春药，一种是治疗性功能障碍的药物，另外还有一种可以医治各种性传染疾病的药物。 在末次给药后2和14 d，两组动物注射点前后段均无鞘内刺激性；末次给药后2 d，穿刺注射点可见轻微刺激性，为连续多次腰椎穿刺后的机械性损伤，末次给药后14 d，穿刺注射点无刺激性。 行增强 CT 检查时，对注射造影剂导管的抗压性要求较高，须选用耐高压导管。 目前可选择应用的静脉注射导管包括耐高压静脉留置针、耐高压注射型 PICC、 耐高压 Port 等[20]。
在支持新药申请的研究中，TDS 刺激性和致敏性的设计、实施和评估本质上是不同的，因为在这种情况下，TDS 刺 BUY RIVOTRIL 激性或致敏性通常不与参比制剂（RLD）对比评价。 有关新药申请，请查阅"用于皮肤的局部药物引起的接触性皮炎：人体安全评估供企业用的指导原则"（2020年3月）［3］ 。 FDA定期更新指南，最新版本的指南 ，请查看美国食品药品管理局指南网页https：//www.